Wat doet SARS-CoV-2 eigenlijk met ons immuunsysteem?

Ons immuunsysteem is zeer uitgebreid; zo uitgebreid dat eigenlijk elke cel in je lichaam er deel van uit maakt, en er een bijdrage aan levert. Dit is ook waarom het zo moeilijk is om te begrijpen, het is niet makkelijk; vele cellen, vele type cellen, vele stofjes die van alles doen en processen in cellen aan of uit kunnen zetten. Om zo maar een wetenschappelijk artikel te lezen uit een vakblad is erg moeilijk. Het vereist veel kennis van alle cel types, alle stofjes, de benamingen en de achtergrond of context waarin de resultaten bekeken dienen te worden.

​Het is ook een zeer oud systeem; elke levensvorm wordt bedreigd door andere levensvormen. Dus bijvoorbeeld ook planten hebben een immuunsysteem. Er zijn zeer veel voordelen om mogelijke indringers en hun giftige stofjes te kunnen tegenhouden en te verwijderen. Indringers zoals bacteriën, virussen, parasieten en schimmels kunnen zeer veel schade toebrengen met ernstige ziekte en zelfs de dood tot gevolg. Maar een immuunsysteem komt ook met veel verantwoordelijkheden; het kan uit de hand lopen, zelfs je eigen cellen en materialen aanvallen. Strikte controle met veel controleposten en remmen zijn zeer nodig. Dit alles verhoogt de complexiteit nog meer.

Hier zal ik proberen, op een vergemakkelijkte manier, om wat achtergrond uit te leggen wat er eigenlijk gebeurt als je geïnfecteerd raakt met SARS-CoV-2. Wat is normaal? Daarnaast zal ik wat recente literatuur behandelen om te laten zien dat SARS-CoV-2 eigenlijk een vrij standaard virus is. Standaard betekent natuurlijk niet dat het niet gevaarlijk is, of dat je je er expres me moet laten infecteren. Standaard betekent dat hoe ons immuunsysteem het herkend en er op reageert, hetzelfde is als het doet met de vele virussen waar we dagelijks mee in aanraking komen.

Een prachtige foto van SARS-CoV-2 zie je hier
​(Bron: Turonova, B., Sikora, M., Schurmann, C., Hagen, W.J.H., Welsch, S., Blanc, F.E.C., von Bulow, S., Gecht, M., Bagola, K., Horner, C., et al. (2020). In situ structural analysis of SARS-CoV-2 spike reveals flexibility mediated by three hinges. Science 370, 203-208.)​

Wat gebeurt er als dit kleine pakketje eiwit en RNA in je luchtwegen terecht komt?
Een ontsteking is een aantal biochemische en cellulaire reacties die uiteindelijk het effect hebben dat een indringer verwijderd wordt of gecontroleerd. Het begint met het detecteren van de indringer. Dit kan zijn doordat de indringer schade aan de cel veroorzaakt of meer subtiel de stofontwikkeling verandert.

Het kan zijn dat je wakker wordt door lawaai, de woonkamer in komt en een inbreker aantreft. Het kan ook zijn dat er voedsel uit je koelkast verdwijnt. Je weet: iets is er niet pluis! Je detecteert het. 

Onze cellen hebben vele detectoren (receptoren) die indringers kunnen herkennen. Dat niet alleen, de combinaties van al deze receptoren, genaamd PRRs (pathogen recognition receptors, waarvan de families van toll-like receptors (TLRs), nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)–like (NLRs), retinoic acid–inducible gene I (RIG-I)–like receptors (RLRs), inflammasomes, stimulator of interferon genes (STING), C-type lectins, en scavenger receptors (CLRs)) zal on informatie geven met wat voor soort indringer we te maken hebben. Een virus, een bacterie, een fungus, wat voor soort virus en bacterie, welke familie het toe behoort. Dit is zeer belangrijke informatie voor het verloop van de immuunreactie.

Bron TLR schema; https://www.immunology.org/public-information/bitesized-immunology/receptors-molecules/pattern-recognition-receptors-prrs-toll

De herkenning van de geconserveerde deeltjes van een indringer, in dit geval SARS-CoV-2, zorgt voor een onmiddellijke reactie; vele wateroplosbare stofjes worden afgegeven door de geïnfecteerde cellen en de nabij gelegen en in het weefsel aanwezige immuuncellen. Bijvoorbeeld CRP (C-reactive protein: gebruikt als algemene diagnose voor een ontsteking) en Mannose-binding lectin (MBL). De laatste kan een virus afremmen en heeft een rol in bloedstolling. Vele stofjes zijn betrokken bij bloedstolling, weefselherstel en remodelleren: met een infectie begint ook gelijk het herstel. Dit gaat tegelijk!
​
De activering van al deze receptoren leidt tot de expressie van cytokines (inclusief interferonen en chemokines), adhesiemoleculen en antimicrobiële stofjes en tot het te hulp roepen van immune cellen van het aangeboren systeem, zoals macrofagen.

Bron image: Humoral Innate Immunity and Acute-Phase Proteins | NEJM

De geïnfecteerde cel is eigenlijk verloren met een virus die binnengedrongen is. Het herkent het virus door schade aan het eigen systeem en receptoren die ook binnen in de cel aanwezig zijn, zoals RIG-1 en STING. Alle cellen in je lichaam werken samen. De geïnfecteerde cel maakt een stofje genaamd IFN (interferon: een grote familie), deze waarschuwen de buurcellen dat een indringer aanwezig is. IFN is het signaal voor de buurcellen om hun ramen en deuren te sluiten, en de sloten erop te doen.  Dit voorkomt zo veel mogelijk verdere verspreiding van het virus, of zal het tenminste vertragen.
 
Detectie van indringers, weefselbeschadiging of ontregeling van metabolisme door PRRs zet een cascade in gang die versterking en regulering van aangeboren immuniteit en productie van acute-fase-eiwitten induceert. Eerste stofjes, zoals interleukine-1, interleukine-6 ​​en tumornecrosefactor (TNF), worden aangemaakt en versterken de aanmaak van meer stofjes; deze versterken de rekrutering van leukocyten, effector functies en lokale aangeboren immuniteit. Versterking van lokale aangeboren immuniteit vormt ook de basis voor de activering en oriëntatie van adaptieve (antigeen-specifieke) immuunresponsen. Maar daar zijn we nog niet.
 
Naast het stimuleren van lokale productie van stofjes wordt je hele lichaam betrokken bij de reactie als het een redelijke infectie is. Zogenaamde acute-fase-eiwitten in de lever worden aangemaakt door stimulatie met interleukine-6. Metabole functies worden veranderd (bijv. afname van albumine productie en verhoogde productie van acute-fase-eiwitten). Sommige stofjes werken ook op het centrale zenuwstelsel en activeren de hypothalamus-hypofyse-bijnieras, resulterend in de productie van adrenocorticotroop hormoon en glucocorticoïde hormonen. Dit lijkt ten grondslag te liggen aan mogelijke langetermijneffecten van SARS-CoV-2, vele andere pathogenen, en zelfs in zeer zeldzame gevallen kan dit het gevolg zijn van een vaccinatie. Glucocorticoïdhormonen hebben vele functies, waaronder als negatieve regulatoren van ontsteking.

Bron adrenal schema; https://www.adrenal.com/adrenal-tumors/lab-testing

Dit concludeert het eerste deel. Een indringer, SARS-CoV-2, een RNA-virus, is binnen gekomen. De lokale cellen reageren op de aanwezigheid van een verstoring en identificeren dat het een RNA-virus is. Ze waarschuwen lokaal, de buren verhogen hun verdedigingsmechanismen, meer immuuncellen worden aangetrokken. De rest van het lichaam wordt in staat van paraatheid gebracht, van de lever tot de hersenen!

Dit is niet langer de status quo dit is de acute reactie tegen een infectie. Vele stofjes worden geproduceerd, grote aantallen cellen die zich anders in het beenmerg stil houden (monocyten en neutrofielen) worden de bloedbaan ingeduwd, anderen doen de lymfeklieren aan en worden daar langer vast gehouden en vinden een weg naar de weefsels. Voor het ongetrainde oog lijkt het chaos! Bloedwaarden veranderen, celnummers worden hoger, proporties veranderen, het aanzien van cellen verandert als ze actief worden!  Dysregulatie? Zo zou je het kunnen noemen, maar dit is een geheel normale en gecontroleerde actie zoals tegen vele indringers wordt gemaakt. Afhankelijk van de indringen en de grote van de ontsteking, zul je er wel of niet wat van merken. Maar, wees er van bewust, deze reactie, verfijnd over miljoenen jaren, maakt het verschil tussen enorme weefselschade en leven en dood.

Dus, SARS-CoV-2, is een zeer snel virus, de verdedigingslinies kunnen het vertragen, maar kunnen overwelmd worden door het virus dat zich snel vermenigvuldigd en nieuwe cellen binnendringt. Extra vuurkracht is nodig.

---

T en B cellen

Het adaptieve deel van je immuunsysteem kan bijzonder gevaarlijk zijn als je het niet goed controleert. Om het te controleren zijn er vele mechanismen, die al beginnen bij het aanmaken van nieuwe B en T cellen. “Adaptief” betekent dat ze zich kunnen aanpassen aan de indringer. Dat gebeurt op verschillende manieren.
 
Er wordt vaak beweert dat het aangeboren deel van het immuunsysteem niet specifiek is. Dat is incorrect. De huid, de slijmvliezen, de laag van epitheel cellen; die zijn niet specifiek. Echter de receptoren op de epitheelcellen en de vele cellen van het aangeboren immuunsysteem zijn zeer specifiek, maar gericht tegen goed geconserveerde deeltjes in niet-zoogdieren. De receptoren zijn gecodeerd in je DNA. Je erft ze van je ouders. De twee belangrijkste receptoren van het adaptieve immuunsysteem zijn niet gecodeerd in je DNA! Dit zorgt ervoor dat je een ontelbare hoeveelheid receptoren kan maken! Hier ligt een belangrijke kracht van het adaptieve systeem: het kan alles, echt alles herkennen! SARS-CoV-2 dus ook.
Dit vereist meer uitleg.

B en T cel worden niet aangemaakt als een lever of huidcel. Vele cellen worden aangemaakt door celdeling van een al bestaande cel of van een stamcel. B en T cellen komen van een complex hematopoietisch systeem dat zeer flexibel is; het zorgt voor vele types immuuncellen en gedurende immuunreacties kan dit aangepast worden om meer of minder cellen te maken en welke typen, afhankelijk van wat je lichaam nodig heeft. Er is een voorloper cel die de mogelijkheid heeft om een B of T cell te worden. Met complexe interacties gebruiken ze specifieke delen van hun DNA, een soort van knip en plak werk, om uiteindelijk een receptor te maken. En B cel receptor (BCR) of T cel receptor (TCR). Elke specifieke B of T cel maakt zo één receptor, en dus kan elke cel slechts één antigen (=iets wat het immuunsysteem kan herkennen) herkennen. Dat lijkt niet erg handig: maar denk dat je miljarden van deze cellen hebt, elk heeft het vermogen om iets anders te herkennen. Dat betekent dat ze samen eigenlijk alles kunnen herkennen. Dat is de enorme kracht van dit systeem. Maar de zwakte is dat je slechts een zeer klein aantal cellen hebt die specifiek SARS-CoV-2 kunnen herkennen. En dat is een probleem.

​Het eerste probleem is hoe kun je de paar cellen, die rondvaren in je lichaam vinden als je geïnfecteerd raakt met iets?

De oplossing; een gecentraliseerd systeem waarbij de T en B cellen snel door ons lichaam getransporteerd worden, maar niet in elk weefsel hoeven te kijken of ze nodig zijn: de bloedbaan, het lymfestelsel en lymfeknopen!

Bron

Wanneer SARS-COV-2 je infecteert, zullen er altijd deeltjes zijn die niet een cel binnen dringen, geïnfecteerde cellen zullen dood gaan, en slaan het alarm. Witte bloedcellen, vooral dendritische cellen, zijn in alle weefsel aanwezig en zeer gevoelig voor signalen van ontsteking. Die eten voortdurend deeltjes in hun omgeving. En, als ze gevaar detecteren, stoppen ze daarna met eten, en verlaten ze het weefsel om zich naar de dichtstbijzijnde lymfeklier te begeven. Hier presenteren ze de stukjes van SARS-COV-2 op hun oppervlakte en zullen alle B en T cellen in de komende dagen langskomen. Die kleine aantal B en T cellen (we hebben er miljarden, maar ze hebben bijna allemaal een andere receptor) die een stukje van SARS-CoV-2 herkennen worden geactiveerd en in de lymfeklieren vastgehouden. Na de activatie zullen ze door een programma van zeer snelle celdelingen gaan, ongeveer 3 per dag, en zullen ze rijpen; het herprogrammeren van hun rol (de rol die de dendritische cellen doorgeven en die de identiteit van de indringer hebben opgepikt via hun receptoren), en het verkrijgen van specifieke functies. De T cellen, de dochters van die kleine aantallen die een stukje van SARS-CoV-2 herkennen, zullen na een aantal dagen de lymfeklieren gaan verlaten. Ze gaan nu op zoek naar weefsels die signalen afgeven dat er een ontsteking gaande is en mengen zich in de strijd.

Vele B cellen zullen lang in de lymfeklieren blijven om, na vele rondes, zeer goede en specifieke antilichamen te maken. Golven van B cellen zullen ook de lymfeklieren verlaten, terwijl ze grote hoeveelheden antilichamen (de uitgescheiden vorm van de B cel receptor) aanmaken. Ook deze antilichamen mengen zich in de strijd.
 
Echter: het probleem is: dit alles kost tijd! In de wereld van een snel groeiende bacterie of virus, heel veel tijd, wel 10-14 dagen! Ons aangeboren systeem zal een virus als SARS-CoV-2 kunnen remmen, maar vaak niet verslaan. Het zal bijna 2 weken moeten uithouden voordat ons adaptieve systeem hulp kan bieden. Voor sommigen van ons, waarbij het aangeboren systeem minder goed werkt (genetisch, andere ziekte), of het adaptieve systeem minder goed is (medicijnen, ziekte, ouderdom); kunnen snelle pathogenen ons overrompelen.  

Deze blog wordt over de komende weken aangevuld met uitleg.
Zou je iets specifieks willen weten: mail het door: marc_veldhoen@thematic-ai.eu